《河北日報》華北制藥：“三盒藥”中的轉(zhuǎn)型之路

華北制藥，“共和國醫(yī)藥工業(yè)長子”。在被譽(yù)為“新中國工業(yè)化奠基之役”的“156項(xiàng)工程”中，華藥獨(dú)占兩項(xiàng)。

去年剛慶祝過70歲生日的華藥，廠區(qū)、產(chǎn)品、工藝、技術(shù)已“舊貌換新顏”，但多年來致力于守護(hù)百姓健康和壯大民族制藥工業(yè)的使命卻從未改變。

從下線第一批青霉素，到成為國內(nèi)最大的抗生素和半合成抗生素生產(chǎn)基地，再到轉(zhuǎn)型進(jìn)軍生物制藥領(lǐng)域，從華藥的“三盒藥”中，我們可以窺見“共和國醫(yī)藥工業(yè)長子”的發(fā)展歷程、轉(zhuǎn)型之路。

從數(shù)倍于金價到四角錢一片

一盒青霉素里的歷史突破

9月26日，華北制藥北元分廠口服一車間片劑生產(chǎn)線旁，隨著傳送裝置的不停運(yùn)轉(zhuǎn)，一盒盒印有“華北制藥”標(biāo)志的青霉素V鉀片新鮮“出爐”。

今天，這種40萬單位、0.236克的口服青霉素V鉀片的市場均價，每片只要4角錢。

然而，新中國成立之初，由于西方實(shí)施禁運(yùn)，青霉素價格曾經(jīng)數(shù)倍于金價。1949年，1瓶20萬單位的“盤尼西林”（青霉素），雖然僅重0.12克，卻相當(dāng)于0.9克黃金的價格。

從數(shù)倍于金價到四角錢一片，一盒華藥青霉素背后是整整一代人的故事，更是一個國家的故事。

“新中國成立之初，我母親本來在浙江大學(xué)讀書，1952年高校院系調(diào)整后被調(diào)到南京工學(xué)院，她的一個同學(xué)被調(diào)到復(fù)旦大學(xué)。結(jié)果大學(xué)畢業(yè)，兩個人又碰面了——都被派到石家莊參加新中國第一個抗生素大廠的建設(shè)。”華藥金坦公司原總經(jīng)理姜楊說。

“建廠初期，我們家住在華藥宿舍。那時一個單元里住了四戶，一戶來自江蘇，一戶來自四川，一戶來自沈陽東北制藥總廠，我們家那間屋，原來住的是來自齊齊哈爾的一位八級電工。華藥人那時候真是來自‘五湖四海’。”時至今日，姜楊對當(dāng)年的情況仍記憶猶新。

這樣的“五湖四海”，源于一系列國家意志、國家戰(zhàn)略、國家行動。

新中國急需自己的抗生素大廠，蘇聯(lián)援建的以重工業(yè)、軍事工業(yè)為中心的“156項(xiàng)工程”早在還叫“141項(xiàng)工程”的制定之時，就在僅有的3個輕工業(yè)和醫(yī)藥工業(yè)項(xiàng)目中為此專門安排了兩項(xiàng)——抗生素項(xiàng)目和與之配套的藥用淀粉項(xiàng)目。

抗生素大廠需要豐富優(yōu)質(zhì)的水源、足夠的電力蒸汽供應(yīng)、接近以玉米為主的原料產(chǎn)地以及良好的交通運(yùn)輸條件。國家在全國范圍內(nèi)篩選出20多個城市進(jìn)行系列調(diào)研，最終，建城歷史最短但綜合條件最好的石家莊脫穎而出。

1953年12月31日，國家計委正式發(fā)文批準(zhǔn)“141項(xiàng)工程”中的抗生素廠、淀粉廠建在石家莊，加上由原民主德國援建的玻璃廠，組成了后來的華北制藥廠。

抗生素是當(dāng)時的世界級高科技產(chǎn)品，國家在全國范圍內(nèi)從整個輕工系統(tǒng)及各地醫(yī)院選調(diào)管理干部、工程技術(shù)人員及班組長以上骨干429人，制藥、淀粉和玻璃行業(yè)技術(shù)骨干562人，加上一大批相關(guān)專業(yè)的大中專優(yōu)秀畢業(yè)生，一起支援華藥。

華北制藥廠當(dāng)年的分量有多重，從早期廠長一職的任免上就可見一斑。華藥落地石家莊，1953年9月到1958年2月，河北省直接派出當(dāng)時的石家莊市委常委、副市長沈萬山領(lǐng)銜擔(dān)任建廠籌備處主任、廠長；到華藥正式投產(chǎn)的關(guān)鍵期，1958年2月到1958年7月，化工部干脆把副部長張亮派到華藥擔(dān)任廠長。

1958年6月3日，第一批工業(yè)化國產(chǎn)青霉素在華北制藥廠正式下線。

一個難題隨即擺在了華藥人面前。

“剛投產(chǎn)時，華藥用的是從蘇聯(lián)空運(yùn)過來的菌種，產(chǎn)量不穩(wěn)定，生產(chǎn)成本也居高不下。”親手選育出國產(chǎn)第一株生產(chǎn)用青霉素菌種的華藥原高級工程師陶靜之，生前這樣回憶。

當(dāng)時6億人口的中國，干等著青霉素菌種從西伯利亞一個架次一個架次運(yùn)到石家莊大郭村機(jī)場嗎？

在今天的華藥工業(yè)文化展陳區(qū)里，一架鑄鐵搖床分外顯眼。1958年，就是在這架搖床上，選育出了中國第一株生產(chǎn)用青霉素菌種。

陶靜之一開始篩選出的高單位菌落有150多種，可這臺老舊的蘇聯(lián)搖床起初一次只能放36個瓶子，150多種菌全部篩選完恐怕得好幾年。為提高效率，檢修搖瓶機(jī)的工人巧妙地擴(kuò)大了承載量，一下子提高了選育菌種的進(jìn)度。

1958年12月，華藥自己選育的一株青霉素菌種“XP-58-01”誕生，使發(fā)酵單位提高了34.6%。曾經(jīng)手把手指導(dǎo)華藥技術(shù)人員的蘇聯(lián)專家，開始認(rèn)真抄寫華藥的生產(chǎn)記錄。

這株菌種，徹底終結(jié)了我國青霉素依賴進(jìn)口的歷史。

此后20年間，隨著新菌種的不斷選育和各項(xiàng)工藝技術(shù)的不斷優(yōu)化，華藥青霉素產(chǎn)量大幅度提升，價格卻經(jīng)歷了三次斷崖式下降。華藥還在全國援建了46個抗生素廠、藥用玻璃廠、淀粉和葡萄糖廠。

到1978年，華北制藥廠青霉素銷售價比投產(chǎn)初期降低了87.3%。在中國售價曾數(shù)倍于黃金的青霉素，變成了幾角錢一支。

從藥味兒揮之不去到摒棄有機(jī)溶劑

一盒阿莫西林里的綠色之路

今年上半年，華藥的酶法阿莫西林被認(rèn)定為河北省制造業(yè)單項(xiàng)冠軍產(chǎn)品。

“這個單項(xiàng)冠軍來之不易。”在生產(chǎn)酶法阿莫西林的華藥先泰公司，總工程師嚴(yán)正人解釋，產(chǎn)品必須在市場占有率、質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益、國際化程度等多個方面達(dá)到評定要求才行。

但對普通人來說，先泰公司更直觀的變化是，“廠區(qū)里沒藥味兒了”。

兼顧環(huán)保效果與經(jīng)濟(jì)效益的酶法阿莫西林背后，是一個老牌藥企的綠色轉(zhuǎn)型故事。

“藥味兒”，曾是華藥揮之不去的印記。

阿莫西林屬于第二代青霉素，過去普遍使用化學(xué)合成法生產(chǎn)，需要以化學(xué)溶媒為介質(zhì)在零下60多攝氏度的條件下間接合成，工藝線路長、效率低、成本高、能耗大，還容易造成環(huán)境污染。

“酶法技術(shù)摒棄了傳統(tǒng)化學(xué)合成法中使用的有毒有害有機(jī)溶劑，反應(yīng)過程在常溫下就能進(jìn)行。”嚴(yán)正人介紹，酶法阿莫西林不但產(chǎn)品純度高、溶媒殘留低、效期長、用藥更安全，還能從源頭減少污染物的產(chǎn)生。

2009年9月，面對國外的技術(shù)封鎖，先泰公司在國內(nèi)較早啟動了酶法阿莫西林工藝研究。

酶法工藝的核心是找到母核與側(cè)鏈連接的酶，而當(dāng)時，國內(nèi)市場上沒有廠家生產(chǎn)，研發(fā)酶法工藝的藥企，用的大多是印度公司的產(chǎn)品。

先泰開始在國內(nèi)一家一家篩選合作伙伴，一個批次一個批次地向上游企業(yè)反饋，把自己在研究中對酶不斷加深的認(rèn)識，把自己在生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)的各種問題和需求，充分與上游企業(yè)交流溝通。

經(jīng)過一年時間，在與上游企業(yè)共同成長的過程中，他們終于在南方某地篩選培育出理想的合作伙伴，替代了印度進(jìn)口廠商，以最快進(jìn)程合作完成了對酶的菌種選擇。

關(guān)鍵原料、關(guān)鍵技術(shù)、關(guān)鍵工藝……“卡脖子”的“手指”被一根根掰開。2013年12月，先泰公司酶法阿莫西林項(xiàng)目正式投產(chǎn)，生產(chǎn)技術(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量均達(dá)到國內(nèi)領(lǐng)先水平，生產(chǎn)成本也顯著下降。

酶法阿莫西林的成功研發(fā)，打開了華藥傳統(tǒng)化學(xué)制藥全面綠色轉(zhuǎn)型的大門。

之后，2021年，華藥倍達(dá)分廠年產(chǎn)1000噸酶法頭孢氨芐原料藥實(shí)現(xiàn)全過程綠色制造，其生產(chǎn)效率提高5.8倍，廢水和化學(xué)需氧量分別減少35%和74%以上。

今年7月，華藥華民公司頭孢丙烯（酶法）項(xiàng)目注冊資料在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心完成備案登記受理，酶法頭孢丙烯原料藥注冊工作又向前邁進(jìn)一大步。

如今，漫步華藥各個廠區(qū)，清新的空氣已經(jīng)取代了人們記憶中的各種“藥味兒”。

從三篇文獻(xiàn)到全省首個一類生物藥

一盒單抗注射液里的賽道轉(zhuǎn)換

在今天的華藥，談到生物藥，“迅可”是一個繞不開的商品名。

它所代表的華藥奧木替韋單抗注射液，不但是全國首個重組全人源抗狂犬病毒單克隆抗體，也是河北省藥企第一個獲批上市的國家一類生物藥。

從2004年正式立項(xiàng)到2020年完成三期臨床試驗(yàn)，迅可的研發(fā)用了17年時間。

而在華藥中央研究院生物藥首席專家魏敬雙看來，一切要從2002年的三篇文獻(xiàn)說起。

2002年，在一次研討會上，華藥拿到了三篇有關(guān)狂犬病抗體藥物的英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)指出，以生物技術(shù)制備的抗狂犬病毒單克隆抗體不但產(chǎn)品更安全、活性更高效、保護(hù)力更持久，在臨床使用上也更為便捷。這讓當(dāng)時負(fù)責(zé)翻譯文獻(xiàn)的魏敬雙眼前一亮。

一直以來，臨床使用的狂犬病被動免疫制劑主要為狂犬病人免疫球蛋白，制作原料供應(yīng)有限，且有潛在病毒污染的風(fēng)險。

正是從這三篇文獻(xiàn)開始，華藥開啟了抗狂犬病毒單抗的研發(fā)之路。

2004年初，重組人源抗狂犬病毒單抗課題立項(xiàng)。魏敬雙帶領(lǐng)10名成員，全身心投入細(xì)胞培養(yǎng)、分離純化、生物檢測三個領(lǐng)域。

花了近半年時間，魏敬雙設(shè)計出15種由各種緩沖液組成的“制劑處方”，再從純度、活性等穩(wěn)定性指標(biāo)上對這15種處方進(jìn)行篩選。3個月后，他們最終選定了一個穩(wěn)定性較高的處方，確定出課題方向。

隨后的長期穩(wěn)定性考察試驗(yàn)結(jié)果讓大家倍受鼓舞：該制劑處方穩(wěn)定性已能保持3年！而藥品有效期的通常要求就是3年。

一條全新的研發(fā)之路就此展開。

研發(fā)團(tuán)隊跑遍了大半個中國，拿到有效試驗(yàn)結(jié)果和臨床數(shù)據(jù)；立項(xiàng)，申報生產(chǎn)，經(jīng)歷“史上最嚴(yán)”臨床核查……魏敬雙沒有想到這條路會走得這么長。

2020年4月，三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：產(chǎn)品含有高效價的抗體成分，對狂犬病毒的有效性接近100%。

2021年下半年，迅可終于迎來了上市前的“臨門一腳”——藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查。

作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，現(xiàn)場核查時，魏敬雙一直在現(xiàn)場盯守，以便隨時應(yīng)對核查員對藥品的所有研發(fā)、生產(chǎn)等資料的抽查、核對。

“所有資料，只要被點(diǎn)到，必須馬上就能拿得出來。”魏敬雙記得，為了保證隨要隨取，他們把17年來形成的所有資料集中到了一起，“堆滿了整整一間辦公室”。

望著整整一辦公室的資料，記起自己19年前受命翻譯時接過的那薄薄三份英文文獻(xiàn)，忙碌多日的魏敬雙覺得心突然安靜下來，一種堅定油然而生，為自己，更為向生物醫(yī)藥執(zhí)著轉(zhuǎn)型的華藥。

2022年1月25日，國家藥監(jiān)局公布了我國狂犬病防控領(lǐng)域的第一個全人源單克隆抗體制劑——華藥奧木替韋的注冊許可批件。

如今，華藥已發(fā)展為擁有700多個品規(guī)的大型現(xiàn)代生物醫(yī)藥企業(yè)，生物藥板塊技術(shù)能力和發(fā)展規(guī)模均居國內(nèi)前列。

“共和國醫(yī)藥工業(yè)長子”，正在生物醫(yī)藥的新賽道上加速奔跑。